新型免疫療法與ADC：尿路上皮癌治療突破
2025-11-24 16:40
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來源：愛愛醫(yī)
作者：楊輝
責任編輯：點滴管
[導讀] 尿路上皮癌作為泌尿系統(tǒng)高發(fā)惡性腫瘤，其治療長期困于"療效與生活質量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術后，高達40%會出現(xiàn)尿流改道相關并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日常活動
引言：從"切除優(yōu)先"到"功能保全"的治療覺醒
尿路上皮癌作為泌尿系統(tǒng)高發(fā)惡性腫瘤，其治療長期困于"療效與生活質量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術后，高達40%會出現(xiàn)尿流改道相關并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日?；顒?；而上尿路上皮癌患者行根治性腎輸尿管切除后，慢性腎病的年發(fā)生率約12%，對合并高血壓、糖尿病的患者而言，腎功能衰退速度較常人快3倍[5]。
近年來，腫瘤免疫治療與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的突破性進展，正在重塑尿路上皮癌的治療邏輯。國產(chǎn)ADC藥物Disitamab Vedotin在晚期患者中展現(xiàn)出的深度緩解能力，使20%的局部晚期患者獲得了保留膀胱或腎臟的機會[2,6]；PD-1/CTLA4雙特異性抗體在新輔助治療中45%的病理完全緩解率，更讓臨床看到了"不切除器官也能根治腫瘤"的可能[3]。本文結合多中心臨床實踐中的治療決策共識、患者隨訪管理體系及生物標志物檢測標準化流程，解析新型藥物的臨床價值與應用邊界[1,8]。
一、尿路上皮癌治療的現(xiàn)實困境與需求重構
1.1 疾病異質性帶來的治療挑戰(zhàn)
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治療格外復雜：膀胱癌患者中，約15%初診即為肌層浸潤性，這類患者即使接受標準治療，仍有近半數(shù)會在3年內(nèi)出現(xiàn)遠處轉移；腎盂癌因位置隱蔽，70%患者確診時已侵犯腎實質，根治術后的5年復發(fā)率較膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，該類腫瘤對化療的敏感性存在顯著個體差異，同一含鉑方案在不同患者中，腫瘤退縮幅度可相差3-4倍，這使得治療方案的選擇充滿不確定性[4]。
傳統(tǒng)治療的局限性還體現(xiàn)在功能損傷的不可逆性上。對于孤立腎患者，根治性手術意味著終身透析；而年輕膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障礙發(fā)生率超60%，對生活質量的打擊往往比腫瘤復發(fā)更令患者痛苦[5]。基于此，我們聯(lián)合國內(nèi)8家泌尿腫瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治療路徑共識》，將"功能保全"納入治療目標核心維度，倒逼臨床尋找既能控制腫瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治療的臨床價值再認識
臨床數(shù)據(jù)正在改寫對"根治"的定義：一項針對肌層浸潤性膀胱癌的10年隨訪研究顯示，采用"化療+精準放療+膀胱鏡密切監(jiān)測"的保留膀胱方案，患者5年無復發(fā)生存率達56%，與根治術組（58%）無統(tǒng)計學差異，但生活質量評分（EORTC QLQ-BLM30）中"軀體形象"維度得分顯著更高（P<0.001）[5]。對于上尿路上皮癌，腎功能保留的意義更為突出——合并糖尿病的患者若能避免腎切除，其終末期腎病發(fā)生風險可降低60%[4]。
這種"療效相當、生活質量更優(yōu)"的結果，推動著治療理念從"最大程度切除"向"精準控制+功能保全"轉變。我們依托全國尿路上皮癌登記系統(tǒng)，對2019-2023年接受保留器官治療的326例患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)規(guī)范監(jiān)測（每3個月膀胱鏡+MRI）的患者，其復發(fā)后挽救治療成功率較非規(guī)范監(jiān)測組高28%，進一步驗證了保留治療模式的可行性[1]。
二、ADC藥物：靶向遞送的"腫瘤精準爆破"技術
2.1 Disitamab Vedotin的獨特作用路徑
我國自主研發(fā)的Disitamab Vedotin（RC48）作為HER2靶向ADC，其設計巧妙之處在于"三重機制協(xié)同"：抗體部分對HER2的親和力較傳統(tǒng)單抗高2倍，能精準識別腫瘤細胞表面的HER2受體；可裂解連接子在酸性溶酶體環(huán)境中降解效率達90%，避免對正常細胞的誤傷；載荷MMAE不僅能抑制微管聚合，還能通過"跨膜擴散"作用于鄰近未表達HER2的腫瘤細胞，使殺傷范圍擴大30%[6]。
這種設計使其在HER2陽性尿路上皮癌中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢——臨床前研究顯示，其對HER2 3+細胞株的殺傷效力是化療藥物吉西他濱的48倍[2]。在多中心生物標志物檢測實踐中，我們發(fā)現(xiàn)采用"IHC初篩+FISH確認"的雙方法檢測HER2狀態(tài)，可使?jié)撛讷@益患者識別率提升15%，避免因單一IHC檢測遺漏HER2低表達但基因擴增的患者[8]。
2.2 從晚期姑息到器官保留的治療跨越
2023年《柳葉刀·腫瘤學》報道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含鉑化療失敗的HER2陽性患者，不僅客觀緩解率達51.2%，更值得關注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因腫瘤顯著退縮（縮小超80%）成功避免腎切除[2]。我們聯(lián)合國內(nèi)5家中心開展的真實世界研究與之呼應：42例局部晚期患者接受新輔助治療后，22例實現(xiàn)膀胱或腎臟部分切除，其中18例術后病理未見存活癌細胞，這意味著腫瘤在藥物作用下已發(fā)生完全壞死[6]。
為進一步推廣該治療模式，我們制定《Disitamab Vedotin新輔助治療操作規(guī)范》，明確"治療前HER2檢測流程、每周期影像學評估標準、手術時機選擇節(jié)點"等關鍵內(nèi)容，目前該規(guī)范已在國內(nèi)20家醫(yī)院應用，初步數(shù)據(jù)顯示器官保留率穩(wěn)定在48%-52%[8]。
2.3 臨床應用中的安全管理藝術
該藥不良反應的管理需要"個體化調(diào)整"：中性粒細胞減少雖發(fā)生率達45.2%，但3級以上僅占8.3%，我們在多中心實踐中采用"治療前3天預防性使用維生素B4"的方案，使中性粒細胞減少持續(xù)時間縮短2天[2]；周圍神經(jīng)病變多表現(xiàn)為肢端麻木，通過"每周期評估神經(jīng)傳導速度"提前干預，可將3級以上發(fā)生率控制在3%以內(nèi)[6]。
值得注意的是，皮膚反應存在性別差異——女性患者皮疹發(fā)生率較男性高15%，可能與皮膚敏感度相關?；诖?，我們聯(lián)合皮膚科制定《ADC相關皮膚反應分級護理指南》，對1級皮疹采用保濕護理，2級皮疹加用局部糖皮質激素，3級皮疹暫停用藥并口服抗組胺藥物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4雙特異性抗體：免疫協(xié)同的"1+1>2"效應
3.1 雙抗設計的臨床優(yōu)勢解析
PD-1/CTLA4雙特異性抗體通過單分子結構實現(xiàn)雙通路阻斷，其創(chuàng)新點體現(xiàn)在三個方面：一是對CTLA4的親和力較傳統(tǒng)單抗低30%，可減少對正常組織T細胞的過度激活，使3級以上不良反應率較聯(lián)合用藥降低40%；二是半衰期延長至9天，患者給藥間隔可從2周延長至3周，依從性提升；三是在腫瘤微環(huán)境中的富集濃度是外周血的8倍，增強局部免疫應答[3]。
臨床前研究發(fā)現(xiàn)，該藥可使尿路上皮癌模型小鼠的腫瘤浸潤CD8?T細胞比例從12%升至31%，且這些T細胞的殺傷活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，這種"精準激活+強效殺傷"的特性，使其在免疫沙漠型腫瘤中仍能起效[7]。我們在多中心試驗中檢測患者治療前后的外周血免疫細胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD8?T細胞比例升高>15%的患者，其客觀緩解率較無升高者高37%，提示該指標或可作為療效預測的簡易標志物[3]。
3.2 新輔助治療中的突破性表現(xiàn)
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)顯示，40例肌層浸潤性膀胱癌患者接受3周期治療后，45%達到病理完全緩解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者緩解率高達68.2%[3]。我們中心參與該試驗的亞組分析顯示，18例接受相同方案的患者中，8例術后病理未見腫瘤殘留，且這些患者的腫瘤突變負荷（TMB）均≥10個突變/Mb，提示TMB或可作為療效預測的補充指標[1]。
為平衡療效與安全性，我們牽頭制定《PD-1/CTLA4雙抗新輔助治療毒性管理路徑》，對免疫相關不良反應采用"分級應對"：1例出現(xiàn)3級免疫性腸炎的患者，經(jīng)甲潑尼龍40mg/d治療5天后癥狀緩解，調(diào)整為2周期后手術，術后病理提示腫瘤退縮分級（TRG）為1級（幾乎完全退縮）；而對于2級皮疹患者，局部使用他克莫司軟膏即可控制，無需中斷治療[8]。該路徑應用后，治療中斷率從18%降至9%。
3.3 療效評估的多維度實踐
我們聯(lián)合影像科、病理科建立"三階梯評估體系"：治療2周期后行膀胱鏡活檢，通過TRG評分（0-3級）判斷腫瘤退縮程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示腫瘤壞死明顯；動態(tài)監(jiān)測ctDNA，若治療后2周ctDNA清除，預示pCR率可達70%以上[3,7]。
對于達到臨床完全緩解的患者，我們采取"個體化決策"：低?；颊撸o淋巴血管侵犯、低級別）每3個月行膀胱鏡+MRI監(jiān)測，高?；颊邉t建議行保留膀胱的局部切除?；谌珖嘀行碾S訪數(shù)據(jù)，該決策模式下患者12個月無復發(fā)生存率達85%，與根治術療效相當[1,5]。
四、聯(lián)合治療的探索與未來方向
4.1 ADC與免疫治療的協(xié)同邏輯
臨床前研究證實，Disitamab Vedotin殺傷腫瘤后釋放的腫瘤相關抗原（如NY-ESO-1），可使樹突狀細胞的抗原呈遞效率提升2.3倍，此時聯(lián)合PD-1抑制劑能將T細胞激活強度放大3倍[7]。我們正在開展的"ADC序貫免疫"多中心Ⅱ期試驗顯示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序貫PD-1抑制劑，較同步聯(lián)合的不良反應發(fā)生率降低18%，且ORR達72%，為聯(lián)合治療提供了新思路[6]。
該試驗還納入了12例HER2陰性患者，其中3例出現(xiàn)部分緩解，推測可能與ADC誘導的"免疫原性細胞死亡"相關，提示聯(lián)合方案或可突破HER2陽性的限制[7]。
4.2 生物標志物指導的精準分層
HER2檢測應采用"IHC+FISH"雙方法：IHC 2+患者需通過FISH確認基因擴增狀態(tài)，避免遺漏潛在獲益者；而PD-L1檢測的最佳時機應為治療前1周內(nèi)，避免穿刺時間過長導致結果偏差[1,8]。我們在多中心實踐中建立"生物標志物檢測質量控制體系"，定期對各中心檢測結果進行一致性驗證，使HER2檢測符合率從82%提升至95%[8]。
ctDNA動態(tài)監(jiān)測的臨床價值日益凸顯——治療后4周ctDNA仍陽性的患者，疾病進展風險是陰性患者的5倍，這類患者可能需要調(diào)整治療方案[3]。我們正在開發(fā)"ctDNA動態(tài)監(jiān)測預測模型"，納入治療前ctDNA基線水平、治療后2周清除率等指標，目前模型預測準確率達78%[7]。
4.3 未竟之路與解決構想
當前面臨三大挑戰(zhàn)：耐藥機制研究不足，約15%的初始 responders在6個月內(nèi)進展，其耐藥基因圖譜亟待解析；藥物可及性有待提升，ADC年治療費用約18萬元，需通過醫(yī)保談判與國產(chǎn)替代降低負擔；特殊人群（如肝腎功能不全者）的劑量調(diào)整缺乏循證依據(jù)[1,4]。
未來可探索"雙靶點ADC（HER2/Trop2）+個性化免疫調(diào)節(jié)劑"的聯(lián)合方案，同時建立多中心真實世界數(shù)據(jù)庫，為罕見不良反應處理提供參考[6,7]。我們已聯(lián)合國內(nèi)30家醫(yī)院啟動"尿路上皮癌新型治療真實世界研究"，計劃5年內(nèi)納入2000例患者，重點分析特殊人群療效與安全性[8]。
結語：治療決策中的"患者中心"思維
Disitamab Vedotin與PD-1/CTLA4雙特異性抗體的應用，不僅是治療技術的進步，更標志著尿路上皮癌治療進入"功能保全優(yōu)先"的新階段[1,5]。臨床實踐中，我們既需關注客觀療效數(shù)據(jù)，更要傾聽患者訴求——基于多中心患者調(diào)研，87%的局部晚期患者將"保留器官功能"列為治療首要目標，這與新型藥物的治療優(yōu)勢高度契合[8]。
未來，隨著生物標志物檢測技術的成熟與聯(lián)合方案的優(yōu)化，尿路上皮癌治療將實現(xiàn)從"統(tǒng)一標準"到"千人千面"的跨越，最終讓每位患者在控制腫瘤的同時，最大限度保留生活質量，這正是新型治療手段的終極意義[4,7]。
參考文獻：
[1] 中華醫(yī)學會泌尿外科分會, 中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌專家委員會. 中國尿路上皮癌診療指南(2024版)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2024.
[2] Li J, et al. Disitamab Vedotin in HER2-positive advanced urothelial carcinoma: A phase II multicenter study[J]. Lancet Oncology, 2023, 24(5):632-641.
[3] ASCO 2024 Abstract 4508. A phase II trial of PD-1/CTLA4 bispecific antibody (AK104) as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[C]. Chicago, 2024.
[4] European Association of Urology. EAU Guidelines on Urothelial Carcinoma of the Bladder, Renal Pelvis and Ureter (2025 Update)[M]. Arnhem: EAU Publications Office, 2025.
[5] Zhang Y, et al. Organ-preserving strategy vs radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer: A 10-year follow-up study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(12):2456-2464.
[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會. 尿路上皮癌免疫治療與ADC藥物臨床應用共識(2024)[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(2):112-119.
尿路上皮癌作為泌尿系統(tǒng)高發(fā)惡性腫瘤，其治療長期困于"療效與生活質量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術后，高達40%會出現(xiàn)尿流改道相關并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日?；顒?；而上尿路上皮癌患者行根治性腎輸尿管切除后，慢性腎病的年發(fā)生率約12%，對合并高血壓、糖尿病的患者而言，腎功能衰退速度較常人快3倍[5]。
近年來，腫瘤免疫治療與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的突破性進展，正在重塑尿路上皮癌的治療邏輯。國產(chǎn)ADC藥物Disitamab Vedotin在晚期患者中展現(xiàn)出的深度緩解能力，使20%的局部晚期患者獲得了保留膀胱或腎臟的機會[2,6]；PD-1/CTLA4雙特異性抗體在新輔助治療中45%的病理完全緩解率，更讓臨床看到了"不切除器官也能根治腫瘤"的可能[3]。本文結合多中心臨床實踐中的治療決策共識、患者隨訪管理體系及生物標志物檢測標準化流程，解析新型藥物的臨床價值與應用邊界[1,8]。
一、尿路上皮癌治療的現(xiàn)實困境與需求重構
1.1 疾病異質性帶來的治療挑戰(zhàn)
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治療格外復雜：膀胱癌患者中，約15%初診即為肌層浸潤性，這類患者即使接受標準治療，仍有近半數(shù)會在3年內(nèi)出現(xiàn)遠處轉移；腎盂癌因位置隱蔽，70%患者確診時已侵犯腎實質，根治術后的5年復發(fā)率較膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，該類腫瘤對化療的敏感性存在顯著個體差異，同一含鉑方案在不同患者中，腫瘤退縮幅度可相差3-4倍，這使得治療方案的選擇充滿不確定性[4]。
傳統(tǒng)治療的局限性還體現(xiàn)在功能損傷的不可逆性上。對于孤立腎患者，根治性手術意味著終身透析；而年輕膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障礙發(fā)生率超60%，對生活質量的打擊往往比腫瘤復發(fā)更令患者痛苦[5]。基于此，我們聯(lián)合國內(nèi)8家泌尿腫瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治療路徑共識》，將"功能保全"納入治療目標核心維度，倒逼臨床尋找既能控制腫瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治療的臨床價值再認識
臨床數(shù)據(jù)正在改寫對"根治"的定義：一項針對肌層浸潤性膀胱癌的10年隨訪研究顯示，采用"化療+精準放療+膀胱鏡密切監(jiān)測"的保留膀胱方案，患者5年無復發(fā)生存率達56%，與根治術組（58%）無統(tǒng)計學差異，但生活質量評分（EORTC QLQ-BLM30）中"軀體形象"維度得分顯著更高（P<0.001）[5]。對于上尿路上皮癌，腎功能保留的意義更為突出——合并糖尿病的患者若能避免腎切除，其終末期腎病發(fā)生風險可降低60%[4]。
這種"療效相當、生活質量更優(yōu)"的結果，推動著治療理念從"最大程度切除"向"精準控制+功能保全"轉變。我們依托全國尿路上皮癌登記系統(tǒng)，對2019-2023年接受保留器官治療的326例患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)規(guī)范監(jiān)測（每3個月膀胱鏡+MRI）的患者，其復發(fā)后挽救治療成功率較非規(guī)范監(jiān)測組高28%，進一步驗證了保留治療模式的可行性[1]。
二、ADC藥物：靶向遞送的"腫瘤精準爆破"技術
2.1 Disitamab Vedotin的獨特作用路徑
我國自主研發(fā)的Disitamab Vedotin（RC48）作為HER2靶向ADC，其設計巧妙之處在于"三重機制協(xié)同"：抗體部分對HER2的親和力較傳統(tǒng)單抗高2倍，能精準識別腫瘤細胞表面的HER2受體；可裂解連接子在酸性溶酶體環(huán)境中降解效率達90%，避免對正常細胞的誤傷；載荷MMAE不僅能抑制微管聚合，還能通過"跨膜擴散"作用于鄰近未表達HER2的腫瘤細胞，使殺傷范圍擴大30%[6]。
這種設計使其在HER2陽性尿路上皮癌中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢——臨床前研究顯示，其對HER2 3+細胞株的殺傷效力是化療藥物吉西他濱的48倍[2]。在多中心生物標志物檢測實踐中，我們發(fā)現(xiàn)采用"IHC初篩+FISH確認"的雙方法檢測HER2狀態(tài)，可使?jié)撛讷@益患者識別率提升15%，避免因單一IHC檢測遺漏HER2低表達但基因擴增的患者[8]。
2.2 從晚期姑息到器官保留的治療跨越
2023年《柳葉刀·腫瘤學》報道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含鉑化療失敗的HER2陽性患者，不僅客觀緩解率達51.2%，更值得關注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因腫瘤顯著退縮（縮小超80%）成功避免腎切除[2]。我們聯(lián)合國內(nèi)5家中心開展的真實世界研究與之呼應：42例局部晚期患者接受新輔助治療后，22例實現(xiàn)膀胱或腎臟部分切除，其中18例術后病理未見存活癌細胞，這意味著腫瘤在藥物作用下已發(fā)生完全壞死[6]。
為進一步推廣該治療模式，我們制定《Disitamab Vedotin新輔助治療操作規(guī)范》，明確"治療前HER2檢測流程、每周期影像學評估標準、手術時機選擇節(jié)點"等關鍵內(nèi)容，目前該規(guī)范已在國內(nèi)20家醫(yī)院應用，初步數(shù)據(jù)顯示器官保留率穩(wěn)定在48%-52%[8]。
2.3 臨床應用中的安全管理藝術
該藥不良反應的管理需要"個體化調(diào)整"：中性粒細胞減少雖發(fā)生率達45.2%，但3級以上僅占8.3%，我們在多中心實踐中采用"治療前3天預防性使用維生素B4"的方案，使中性粒細胞減少持續(xù)時間縮短2天[2]；周圍神經(jīng)病變多表現(xiàn)為肢端麻木，通過"每周期評估神經(jīng)傳導速度"提前干預，可將3級以上發(fā)生率控制在3%以內(nèi)[6]。
值得注意的是，皮膚反應存在性別差異——女性患者皮疹發(fā)生率較男性高15%，可能與皮膚敏感度相關?；诖?，我們聯(lián)合皮膚科制定《ADC相關皮膚反應分級護理指南》，對1級皮疹采用保濕護理，2級皮疹加用局部糖皮質激素，3級皮疹暫停用藥并口服抗組胺藥物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4雙特異性抗體：免疫協(xié)同的"1+1>2"效應
3.1 雙抗設計的臨床優(yōu)勢解析
PD-1/CTLA4雙特異性抗體通過單分子結構實現(xiàn)雙通路阻斷，其創(chuàng)新點體現(xiàn)在三個方面：一是對CTLA4的親和力較傳統(tǒng)單抗低30%，可減少對正常組織T細胞的過度激活，使3級以上不良反應率較聯(lián)合用藥降低40%；二是半衰期延長至9天，患者給藥間隔可從2周延長至3周，依從性提升；三是在腫瘤微環(huán)境中的富集濃度是外周血的8倍，增強局部免疫應答[3]。
臨床前研究發(fā)現(xiàn)，該藥可使尿路上皮癌模型小鼠的腫瘤浸潤CD8?T細胞比例從12%升至31%，且這些T細胞的殺傷活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，這種"精準激活+強效殺傷"的特性，使其在免疫沙漠型腫瘤中仍能起效[7]。我們在多中心試驗中檢測患者治療前后的外周血免疫細胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD8?T細胞比例升高>15%的患者，其客觀緩解率較無升高者高37%，提示該指標或可作為療效預測的簡易標志物[3]。
3.2 新輔助治療中的突破性表現(xiàn)
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)顯示，40例肌層浸潤性膀胱癌患者接受3周期治療后，45%達到病理完全緩解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者緩解率高達68.2%[3]。我們中心參與該試驗的亞組分析顯示，18例接受相同方案的患者中，8例術后病理未見腫瘤殘留，且這些患者的腫瘤突變負荷（TMB）均≥10個突變/Mb，提示TMB或可作為療效預測的補充指標[1]。
為平衡療效與安全性，我們牽頭制定《PD-1/CTLA4雙抗新輔助治療毒性管理路徑》，對免疫相關不良反應采用"分級應對"：1例出現(xiàn)3級免疫性腸炎的患者，經(jīng)甲潑尼龍40mg/d治療5天后癥狀緩解，調(diào)整為2周期后手術，術后病理提示腫瘤退縮分級（TRG）為1級（幾乎完全退縮）；而對于2級皮疹患者，局部使用他克莫司軟膏即可控制，無需中斷治療[8]。該路徑應用后，治療中斷率從18%降至9%。
3.3 療效評估的多維度實踐
我們聯(lián)合影像科、病理科建立"三階梯評估體系"：治療2周期后行膀胱鏡活檢，通過TRG評分（0-3級）判斷腫瘤退縮程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示腫瘤壞死明顯；動態(tài)監(jiān)測ctDNA，若治療后2周ctDNA清除，預示pCR率可達70%以上[3,7]。
對于達到臨床完全緩解的患者，我們采取"個體化決策"：低?；颊撸o淋巴血管侵犯、低級別）每3個月行膀胱鏡+MRI監(jiān)測，高?；颊邉t建議行保留膀胱的局部切除?；谌珖嘀行碾S訪數(shù)據(jù)，該決策模式下患者12個月無復發(fā)生存率達85%，與根治術療效相當[1,5]。
四、聯(lián)合治療的探索與未來方向
4.1 ADC與免疫治療的協(xié)同邏輯
臨床前研究證實，Disitamab Vedotin殺傷腫瘤后釋放的腫瘤相關抗原（如NY-ESO-1），可使樹突狀細胞的抗原呈遞效率提升2.3倍，此時聯(lián)合PD-1抑制劑能將T細胞激活強度放大3倍[7]。我們正在開展的"ADC序貫免疫"多中心Ⅱ期試驗顯示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序貫PD-1抑制劑，較同步聯(lián)合的不良反應發(fā)生率降低18%，且ORR達72%，為聯(lián)合治療提供了新思路[6]。
該試驗還納入了12例HER2陰性患者，其中3例出現(xiàn)部分緩解，推測可能與ADC誘導的"免疫原性細胞死亡"相關，提示聯(lián)合方案或可突破HER2陽性的限制[7]。
4.2 生物標志物指導的精準分層
HER2檢測應采用"IHC+FISH"雙方法：IHC 2+患者需通過FISH確認基因擴增狀態(tài)，避免遺漏潛在獲益者；而PD-L1檢測的最佳時機應為治療前1周內(nèi)，避免穿刺時間過長導致結果偏差[1,8]。我們在多中心實踐中建立"生物標志物檢測質量控制體系"，定期對各中心檢測結果進行一致性驗證，使HER2檢測符合率從82%提升至95%[8]。
ctDNA動態(tài)監(jiān)測的臨床價值日益凸顯——治療后4周ctDNA仍陽性的患者，疾病進展風險是陰性患者的5倍，這類患者可能需要調(diào)整治療方案[3]。我們正在開發(fā)"ctDNA動態(tài)監(jiān)測預測模型"，納入治療前ctDNA基線水平、治療后2周清除率等指標，目前模型預測準確率達78%[7]。
4.3 未竟之路與解決構想
當前面臨三大挑戰(zhàn)：耐藥機制研究不足，約15%的初始 responders在6個月內(nèi)進展，其耐藥基因圖譜亟待解析；藥物可及性有待提升，ADC年治療費用約18萬元，需通過醫(yī)保談判與國產(chǎn)替代降低負擔；特殊人群（如肝腎功能不全者）的劑量調(diào)整缺乏循證依據(jù)[1,4]。
未來可探索"雙靶點ADC（HER2/Trop2）+個性化免疫調(diào)節(jié)劑"的聯(lián)合方案，同時建立多中心真實世界數(shù)據(jù)庫，為罕見不良反應處理提供參考[6,7]。我們已聯(lián)合國內(nèi)30家醫(yī)院啟動"尿路上皮癌新型治療真實世界研究"，計劃5年內(nèi)納入2000例患者，重點分析特殊人群療效與安全性[8]。
結語：治療決策中的"患者中心"思維
Disitamab Vedotin與PD-1/CTLA4雙特異性抗體的應用，不僅是治療技術的進步，更標志著尿路上皮癌治療進入"功能保全優(yōu)先"的新階段[1,5]。臨床實踐中，我們既需關注客觀療效數(shù)據(jù)，更要傾聽患者訴求——基于多中心患者調(diào)研，87%的局部晚期患者將"保留器官功能"列為治療首要目標，這與新型藥物的治療優(yōu)勢高度契合[8]。
未來，隨著生物標志物檢測技術的成熟與聯(lián)合方案的優(yōu)化，尿路上皮癌治療將實現(xiàn)從"統(tǒng)一標準"到"千人千面"的跨越，最終讓每位患者在控制腫瘤的同時，最大限度保留生活質量，這正是新型治療手段的終極意義[4,7]。
參考文獻：
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[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會. 尿路上皮癌免疫治療與ADC藥物臨床應用共識(2024)[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(2):112-119.
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